Awal karirnya dimulai dengan menjadi ketua pemuda Partai Organisasi Nasional Malaysia Bersatu (UMNO) bagian Pagoh pada 1976.
Muhyiddin kemudian terus menunjukkan eksistensinya setelah menjadi Ketua Pemuda UMNO Malaysia (1982), anggota majelis tertinggi UMNO (1985), hingga menjadi Wakil Presiden UMNO (1993).
Dia juga sempat menjabat sebagai menteri dalam sejumlah kabinet di Malaysia.
Seperti menjadi Menteri Besar Johor (1992-1995).
Kemudian Muhyiddin diangkat menjadi Menteri Pertanian dan Perindustrian Berbasis Agro (2004-2008).
Posisi menteri lain yang pernah diembannya antara lain Menteri Perdagangan Internasional dan Industri (2008-2009) dan Menteri Pendidikan (2009-2015).
Dalam periode yang sama saat menjabat sebagai menteri pendidikan, Muhyiddin kala itu merangkap pula sebagai Wakil Perdana Menteri Malaysia.
Perdana Menteri Malaysia kala itu dijabat oleh Najib Razak.
Sumpah setianya bersama UMNO goyah, saat Muhyiddin dilepaskan dari jabatan wakil presiden di UMNO terkait dugaan keterlibatannya dalam skandal dana korupsi lembaga investasi 1MDB (Malaysia Development Berhad).
Muhyiddin bersama Mahathir Mohamad kemudian mendirikan Partai Pribumi Bersatu Malaysia atau yang kerap disebut Bersatu di tahun 2016.
Ia dilantik menjadi Presiden Bersatu.
Sebelum menjadi Perdana Menteri Malaysia yang ke-8, Muhyiddin sempat mengemban tugas sebagai Menteri Dalam Negeri Malaysia sejak 21 Mei 2018.
Nama Muhyiddin sendiri masuk sebagai kandidat perdana menteri, disamping nama Mahathir dan Anwar Ibrahim.
Kepastian Mahyuddin menjabat sebagai perdana menteri disampaikan melalui keterangan tertulis Datuk Pengelola Bijaya Diraja Istana Negara Malaysia yakni Dato' Ahmad Fadil Shamsuddin.
Ahmad Fadil mengatakan keputusan ini diambil setelah pertemuan dengan seluruh anggota parlemen Malaysia dilakukan.